在每一个人的身体里，每天都有数万亿个细胞在安静地工作、分裂、死亡。维持这套系统精密运转的，是一套我们看不见也感觉不到的“指令系统”。而当这套指令的“剪辑”出现错误时，癌症、发育畸形、神经退行性疾病就可能接踵而至。

日前，西湖大学万蕊雪团队联合施一公团队在国际学术期刊《Vita》上发表了一项最新研究，他们首次解析了人源U12型剪接体在催化核心状态的高分辨率结构，并揭示了数个与肿瘤发生发展密切相关的关键蛋白。

值得注意的是，他们在“剪辑”现场，揪出了几个与癌症密切相关的“帮凶”。这不仅是结构生物学的一次突破，更有可能为未来的抗癌药物，打开一扇全新的大门。

而这一切的背后，是一段跨越六年、历经107次失败的真实故事。

论文截图

追踪一台看不见的“幽灵机器”

我们的生命密码（DNA）就像一本厚重的“人生指南”，但细胞在“阅读”时，并不会逐字逐句地念。因为这本书里充斥着大量“无用信息”（内含子），必须经过“剪辑”，再把有用的段落（外显子）无缝拼接，才能生成正确的“工作指令”（mRNA）。

负责这项“剪刀手”任务的，是一台名为“剪接体”的超级分子机器。而在庞大的剪接体家族中，有一支神出鬼没的“特种部队”——稀有的U12型剪接体。

为什么说它“稀有”？万蕊雪打了个形象的比方：如果说负责99%以上剪辑工作的主要剪接体，是城市主干道上川流不息的车流，那这支“特种部队”就是深夜里偶尔驶过的一辆自行车。

“一旦这台机器发生故障，后果往往是灾难性的，癌症、严重的生长发育缺陷、神经退行性疾病便会接踵而至。”万蕊雪解释道。

自20世纪90年代被发现以来，稀有剪接体已困扰了学界三十余年，因它在细胞内含量极低，像一台看不见的“幽灵机器”。

“它是RNA剪接机理方面，一个显著存在的未解之谜。”万蕊雪说。这是一个充满诱惑却又极具挑战的领域。作为刚刚独立的青年科学家，她的目标明确：不仅要看到它究竟“长什么样”，还要看清它究竟“怎么工作”。

2021年和2024年，万蕊雪团队与施一公团队合作，先后在《科学》杂志上发表了稀有剪接体在“准备开工”（激活态）和“刚组装好”（组装态）状态的结构。但这些状态，都只是“剪辑”开始前的准备工作。真正的核心——催化反应，即那把“剪刀”如何落下（催化态），依然是一个深不见底的黑箱。也是在这一步，万蕊雪发现，他们被难住了。

论文资料图

107次“迭代”后的奇迹

要想看清“剪辑”过程，首先得让这台“幽灵机器”在工作时被“抓”住。

这几乎是个不可能完成的任务。它在细胞里的含量只有“主力部队”的1%左右，且极不稳定。想让它在体外“听话”地进入工作状态，曾是领域内无人敢轻言攻克的关卡。

科研团队设计了一种高效的“诱饵”（pre-mRNA）——一段需要稀有剪接体“剪辑”的特定素材，能够像钓鱼一样，特异性地从细胞提取物中“钓”出目标机器。

这更像一场漫长的“迭代游戏”。他们像一群精细的工匠，反复调整“诱饵”的设计：修核心序列、换外显子、加增强子……每一次调整，都只为让活性提升一点点。

测试、失败、再调整、再测试……这样的循环持续了整整三年。

“我们肯定是在不断地主动想办法，而不是中途放弃。”万蕊雪回忆，“每次活性提升了一点点，我们马上兴奋地去试新实验。”

终于，在第107次尝试时，奇迹发生了：经过特殊改造的“诱饵”，让稀有剪接体的体外工作效率提升了约100倍！这就好比原本一分钟只能剪辑1条素材，现在能剪100条。这一数量级的跨越，让捕捉“剪辑进行时”从不可能变成了可能。

科研团队合影 白蕊（左）与郭晗（右）

意外牵出的“癌症线索”

捕捉成功后，团队利用冷冻电镜技术，第一次让人类亲眼“看见”了稀有剪接体执行剪接反应的完整瞬间，并在高清结构下，看清了许多令人惊叹的细节。

真正的惊喜来自“合影”里出现的几个“无关人员”。在解析结构时，团队发现有几个从未见过的蛋白质，死死地“卡”在剪接体的关键位置上。顺着线索追查下去，他们发现，这些蛋白，竟然都与癌症密切相关。

比如MMTAG2，是一个在多发性骨髓瘤中异常活跃的蛋白。研究发现，它像一根“支柱”，撑住了剪接体的活性中心。这意味着，癌细胞可能正是在利用这根“支柱”来维持疯狂生长。

又或者WDR25和FAM204A，是剪接第二步反应的“稳定器”。过往数据显示，它们在多种癌症患者体内的含量，直接与患者的生存率挂钩。

虽然目前还不清楚这些蛋白是导致癌症的“元凶”，还是癌症带来的“帮凶”，但这项研究无疑为抗癌药物的开发提供了一批全新的潜在“靶点”。或许未来，我们可以通过干扰这些蛋白，来切断癌细胞赖以生存的剪接通路。

从“剪接体长什么样”到“它为什么要长这样”，万蕊雪的追问还在继续。对于这位年轻的科学家来说，解析结构只是揭开帷幕一角，更广阔的未知在于进化逻辑与疾病关联的深层拷问。而科学最迷人的地方，或许正是在于这种从分子机器的精密运转中，窥见生命与疾病隐秘关联的瞬间。

（西湖大学供图）